NMDAR 공동의 효과

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13383(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

N-메틸-d-아스파르트산염 유형 글루타메이트 수용체(NMDAR)는 신경 활동의 상관 패턴을 뇌의 회로 발달의 구조적, 기능적 개선을 위한 단서로 변환하는 분자 우연의 일치 검출기입니다. d-세린은 NMDAR의 내인성 공동작용제입니다. 우리는 개발 중인 Xenopus retinotectal 회로에 d-세린의 포화 수준을 만성적으로 투여함으로써 NMDAR 매개 전류의 강력한 강화 효과를 조사했습니다. NMDAR 보조작용제인 d-세린에 만성적으로 노출되면 시신경의 구조적, 기능적 변화가 발생합니다. 미성숙한 지각 뉴런에서 d-세린 투여는 더 작고 덜 역동적인 지각 수지상 가지를 만들고 시냅스 밀도를 증가시켰습니다. 지각 뉴런의 망막증을 조사하기 위한 칼슘 영상화는 d-세린에서 자란 동물이 더 조밀한 시각 수용 영역을 가지고 있음을 보여주었습니다. 이러한 발견은 글루타메이트성 시냅스에서 d-세린과 같은 내인성 NMDAR 보조작용제의 가용성이 발달 중인 뇌의 회로 개선을 어떻게 조절할 수 있는지에 대한 통찰력을 제공합니다.

기능 회로가 개발되는 동안 신경 프로세스는 대략적인 지형 지도를 정교화하고 확립한 다음 시냅스 및 구조적 개선을 거쳐 정확한 연결을 가능하게 합니다1. N-메틸-d-아스파르트산염 유형 글루타메이트 수용체(NMDAR)는 정제를 위한 활동 의존적 입력 선택에서 진화적으로 보존된 역할을 하는 것으로 보입니다2. NMDAR은 조성이 이질적이지만, 전통적으로 글루타메이트와 보조작용제(글리신 또는 d-세린3)의 동시 리간드 결합과 이온 채널 기공의 마그네슘 블록을 완화시키기에 충분한 탈분극이 필요합니다4,5. 채널 컨덕턴스에 대한 동시 리간드 결합 및 막 탈분극 요구 사항으로 인해 NMDAR은 수렴 입력의 시간적 상관 관계를 감지하는 데 이상적입니다.

이는 NMDAR 활성화가 패턴화된 신경 활동을 지형 지도의 개선을 지시하는 신호 전달 계통으로 변환할 수 있는 모델을 제안합니다. 상관 활동은 시냅스 강화를 중재하고 축색 아버 안정화를 촉진하여 가지 수명을 연장하고 가지 역학을 억제하는 것으로 나타났습니다7,8,9. 반대로, 상관되지 않은 활동은 가지 추가, 손실 및 신장 증가를 포함하여 축삭 가지 불안정화를 촉진합니다. 여러 모델에서 NMDAR 기능의 손실은 축삭과 수상돌기 모두의 수목 성장과 역학을 교란시켜 지형도 개발 중에 구심성 투영의 혼란을 초래합니다. 20,21,22.

d-세린은 NMDAR과 유사한 분포로 뇌에서 내생적으로 발견되며 NMDAR 의존성 시냅스 전달을 향상시킵니다. d-세린은 해마 장기 강화27,28,29,30 및 우울증31,32,33뿐만 아니라 학습 및 기억 측면에도 연루되어 있습니다34,35. 신경계에서 신경교 또는 뉴런이 d-세린 방출의 주요 원인인지 여부는 여전히 논란의 여지가 있으며36,37,38 뇌 영역, 발달 단계 및 병리의 존재에 따라 달라질 수 있습니다39,40.

발달 가소성에서 NMDAR의 역할은 주로 기능 상실 조작을 통해 특징지어졌습니다1,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,41,42, 이는 전반적인 신경 흥분을 감소시켜 정상적인 네트워크 활동을 방해하는 경우 특이성이 부족할 수 있습니다. 대조적으로, d-세린의 투여는 글루타메이트 방출에 대한 요구 사항을 유지하면서 기존 NMDAR 전류를 향상시키는 약리학적 조작을 제공합니다. 따라서 우리는 회로 개발에 대한 NMDAR 특정 신호 향상의 효과를 연구하기 위해 기능 이득 조작으로 d-세린 투여를 사용했습니다.

생리학적 조건에서 NMDAR 기능은 보조작용제43,44의 가용성에 의해 조절됩니다. 보조작용제 결합 부위의 약리학적 봉쇄는 NMDAR 전도도의 완전한 손실을 초래하고, 회로 발달에 대한 내인성 d-세린의 기여를 이해하기 위한 그러한 실험의 가치를 제한합니다. 포화량의 d-세린에 대한 만성 노출은 보조작용제 가용성의 내인성 조절을 우회합니다. 우리는 이전에 외인성 d-세린 투여가 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 유형 글루타메이트 수용체(AMPAR) 트래피킹을 통해 글루타메이트성 시냅스의 기능적 성숙을 촉진하고 Xenopus 올챙이의 축삭 아버 구조를 안정화한다는 것을 입증했습니다. 시각 시스템43. 그러나 이 연구는 시냅스 후 수지상 리모델링, 시냅스 생성 및 시각 반응의 미세 조정에 대한 발달 과정에서 d-세린 양육의 효과를 다루지 않았습니다. 여기에서는 만성 포화 d-세린 투여를 사용하여 시신경의 시냅스 후 뉴런의 구조와 기능을 검사합니다. 우리는 d-세린 투여가 미성숙 지각 뉴런에서 특히 더 작고 안정적인 수지상 가지 형태를 가져오고, 시냅스 밀도를 증가시키며, 시신경에서 더 선명한 시각 수용 영역을 초래한다는 것을 발견했습니다.